Insumos de inmunohistoquímica Kit IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH / Immunohistochemistry supplies IHC D5F3 Kit, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx and Dual-ISH

ANTECEDENTES: El cáncer de pulmón y mama se encuentran dentro de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En la actualidad, la determinación del estatus mutacional en cáncer avanzado de pulmón (ALK, PD-L1 y EGFR) y en cáncer de mama (HER2) permite elegir el tratamiento de elección en cada paciente. - La hibridación por inmunofluorescencia in situ (FISH) es una técnica utilizada para detectar el rearreglo del gen ALK y el anticuerpo 22C3 para la detección de la expresión PD-L1 en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. La prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) también es utilizada para la detección de la expresión HER2 cuando el estudio con inmunohistoquímica es dudoso en pacientes con cáncer de mama temprano o avanzado. Sin embargo, en la actualidad contamos con otras opciones diagnosticas con ventajas que potencialmente pueden ser superiores a los métodos estandarizados. METODOLOGÍA: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos) No hubo limitaciones acerca de la fecha de publicación o el idioma para ningún estudio. DISCUSIÓN: Actualmente la determinación del estatus mutacional en cáncer de pulmón avanzado, permite elegir el tratamiento de elección en cada paciente. Revisiones sistemáticas/metaanálisis como los publicados por Ma H et al(2016) reporta que el KIT IHC D5F3 cuenta con una alta sensibilidad (97%) y especificidad (99%) para la detección del rearreglo ALK. Valores como el radio de probabilidad positiva (PLR) y el radio de probabilidad negativa (NLR) en 19.20 (95% CI: 57.79-245.89) y 0.03 (95% CI: 0,02-0,07), respectivamente, el DOR (Diagnostic Odds Ratio) de 3526,66 (IC del 95%: 1344,71-9249,03) y AUROC (Area Under the Receiver Operating Characteristic) de 1,00 (IC del 95%: 0,99-1,00) determinan la alta precisión diagnostica del método de inmunohistoquímica y la poca influencia que la prevalencia tiene en los resultados finales. Wynes MW et al y Guo L et al confirman la alta sensibilidad, especificidad y precisión diagnostica en sus estudios respectivos. Cabe mencionar además que la prueba de IHC amerita un tiempo de estudio menor (2-3 días) que el necesitado por FISH. Además, el costo por muestra estudiada con el KIT IHC D5F3 fue de S/. 117, mientras que la aplicación del FISH en cada muestra de tejido tiene un costo aproximado de S/. 1471. para estudiar la expresión del PD-L1 es controversial hasta la actualidad y si bien las limitaciones de cada ensayo IHC no permiten determinar una superioridad de una sobre la otra, Torlakovic et al (2020), reportan que PD-L1 IHC 22C3 pharmDx cuenta con una alta sensibilidad (100%) y especificidad (100%) para la detección del PD-L1. Koomen BM y colaboradores publicaron una revisión sistemática donde reportan una alta concordancia entre los métodos de diagnóstico 22C3, 28-8 y SP263. Antes, el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) adquiría el anticuerpo para la determinación del PD-L1, sin embargo, por motivos extra médicos asociados a la accesibilidad del anticuerpo conllevan a la necesidad de adquirir el método diagnostico PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, el cual tiene un costo de aproximadamente S/. 590 por cada muestra estudiada. La determinación de la expresión del HER-2 en las pacientes con cáncer de mama permite la elección de un tipo de tratamiento específico en esta población de pacientes. La prueba Dual-ISH HER2 es un método diagnostico con menor cantidad de estudios comparativos con FISH encontrados en nuestra revisión. Sin embargo, la publicación por Mansfield AS (2014) reporta que el Dual-ISH puede tener un nivel de concordancia de hasta el 83% con FISH. Una posterior evaluación arrojó que la sensibilidad y especificidad eran del 60% y 90%, respectivamente. Al igual que con KIT IHC D5F3 y PD-L1 IHC 22C3 pharmDx, las guías internacionales de práctica clínica también contemplan al Dual-ISH como una opción diagnóstica de la expresión del HER2 en pacientes con cáncer de mama. Con lo que respecta a costos, Dual-ISH tiene un costo menor, aproximadamente S/. 664 por cada muestra estudiada, mientras que FISH tiene un costo de S/. 1317. Finalmente, la aplicación de los métodos diagnósticos de inmunohistoquímica fue evaluada en reunión con el Panel de ETS y los representantes del Departamento de Patología; decidiéndose la aprobación de la aplicación del KIT IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH para HER2. CONCLUSIONES: El KIT ALK (D5F3) presenta una alta sensibilidad y especificidad para la detección del rearreglo ALK en cáncer de pulmón de células no pequeñas, amerita menor tiempo de análisis y menor costo que FISH. 2. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx es un método con alta sensibilidad y especificidad para la detección de la expresión del PDL1, asociada además a una alta concordancia con otros ensayos de detección (22C3, 28-8 y SP263). 3. A pesar de la limitada evidencia, DISH cuenta con una alta especificidad, adecuada concordancia para la detección de la expresión HER2 y menor costo de estudio en comparación con FISH. 4. Por lo antes mencionado, el Panel de ETS, brinda aprobación de la aplicación del KIT IHC D5F3, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx y Dual-ISH para HER2.

Asociación Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) para tratamiento del cáncer de mama Her-2 positivo en estadío metastásico, refractario a quimioterapia de primeras líneas incluyendo Trastuzumab y un Taxano / Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) for treatment of metastatic HER-2 positive breast cancer, refractory to first line chemotherapy including Trastuzumab and a Taxane

En enero de 2014 se recibe en el Comité Provincial de Medicamentos y Biotecnología un pedido de incorporación de la asociación Trastuzumab + Emtansine (T-DM1) para una paciente con cáncer de mama Her-2 positivo que progresó pese a recibir tratamiento quimioterápico con antraciclinas y vinorelbine. Se diagnosticaron metástasis pulmonares por lo que recibió docetaxel y Trastuzumab presentando progresión y toxicidad. El servicio de oncología solicita Lapatinib + Capecitabine al Comité de Medicamentos del Hospital Provincial Neuquén. El mismo rechaza la incorporación de Lapatinib en base a un informe de ETS donde se concluía que en los estudios controlados y randomizados publicados no se demuestra que el Lapatinib modifique la sobrevida global de las pacientes con éstas características (Informe de ETS Lapatinib Comité de Medicamentos, Neuquén 2011). La paciente comienza a recibir Capecitabine y su oncólogo solicita T-DM1 (asociación de Trastuzumab + Emtansine). El Comité de Medicamentos del HPN rechaza inicialmente la incorporación en base a un desfavorable perfil de costobeneficio y solicita la evaluación por el Comité Provincial. En el subsector público de salud de Neuquén los medicamentos que son cubiertos en forma gratuita para la población son evaluados por un comité multidisciplinario que realiza la evaluación de tecnología sanitaria. Siguiendo los lineamientos de la OMS se tiene en cuenta la eficacia, efectividad, seguridad, calidad, y la evaluación económica de cada medicamento antes de su incorporación al Formulario Terapéutico Provincial. El impacto organizativo, el impacto en la equidad y la accesibilidad, así como otros aspectos bioéticos son evaluados. A nivel mundial el cáncer de mama es el principal cáncer y la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. Con algunas diferencias entre países, la Argentina presenta una elevada incidencia de cáncer de mama.

Hormonioterapia prévia (pré-operatório, neoadjuvante) do câncer de mama / Previous hormone therapy (preoperative, neoadjuvant) of breast cancer

CONSIDERAÇÕES GERAIS: Consoante norma operacional vigente no âmbito do SUS, a quimioterapia prévia ou neoadjuvante insere-se nos tratamentos clínicos em oncologia indicados "para a redução de tumores loco-regionalmente avançados que são, no momento, irressecáveis ou não. Tem a finalidade de tornar os tumores ressecáveis ou de melhorar o prognóstico do doente. Geralmente é de administração venosa (raramente oral ou arterial), tem duração limitada e é seguida por cirurgia ou radioterapia após curto intervalo (entre 15 a 30 dias). A duração do tratamento é de 03 a 06 meses, determinada pelo tipo ou localização tumoral, toxicidade, resposta objetiva à quimioterapia e pelo plano terapêutico proposto". No câncer de mama, o uso de agentes quimioterápicos tem dominado o tratamento clínico prévio à cirurgia. No entanto, os pacientes com doença neoplásica que expressam receptores hormonais (RH positivo) logram menores taxas de resposta à quimioterapia do que os doentes com tumores sem expressão de receptores hormonais (RH negativo), o que confere base racional para o uso de terapia endócrina neoadjuvante para estes pacientes. TRATAMENTO: A terapia endócrina neoadjuvante tem sido principalmente investigada em mulheres na pós-menopausa, com tumores RH positivo, que necessitaram de tratamento clínico prévio à intervenção cirúrgica, mas eram medicamente incapazes para quimioterapia convencional. Um marcador biológico de resposta à terapia endócrina neoadjuvante parece ser a expressão tumoral de Ki67, pois a redução deste marcador no tumor primário pode ser observada após 10-14 dias de tratamento e tem sido correlacionada positivamente tanto com resposta clínica como patológica. O tamoxifeno, um antagonista dos receptores de estrógeno, tem demonstrado eficácia na terapia endócrina adjuvante do câncer de mama RH positivo em estágio inicial, e vários estudos têm indicado que este agente pode também oferecer benefícios como terapia endócrina inicial no câncer de mama localmente avançado operável, particularmente em pacientes idosos. No entanto, os inibidores da aromatase (por exemplo, o anastrozol, letrozol e o exemestano) demonstraram superioridade sobre o tamoxifeno em alguns cenários do tratamento adjuvante, e vários ensaios clínicos randomizados indicam que isso também possa ser verdadeiro no tratamento prévio ou neoadjuvante. Em geral, as respostas clínicas e patológicas com inibidores da aromatase no tratamento neoadjuvante do câncer de mama variaram entre 40% e 80% ], e estes medicamentos podem mesmo substituir a quimioterapia neoadjuvante quando usados em grupos selecionados de pacientes. No tratamento de doentes na pré-menopausa, inexiste evidência científica de que a terapia endócrina seja superior ou equivalente à quimioterapia neoadjuvante, pelo que não pode ser rotineiramente recomendada. No entanto, pacientes com baixa capacidade funcional (ECOG >2) e incapazes para quimioterapia neoadjuvante podem se beneficiar de terapia endócrina dual, com supressão ovariana por análogo LH-RH associado a tamoxifeno ou inibidor de aromatase. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 22ª reunião ordinária do plenário do dia 06/02/2014 recomendaram a incorporação do procedimento hormonioterapia prévia (pré-operatório, neoadjuvante) do carcinoma de mama no SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 22, de 10 de junho de 2014 - Torna pública a decisão de incorporar a hormonioterapia prévia (pré-operatório, neoadjuvante) do câncer de mama no Sistema Único de Saúde - SUS.

Everolimo para tratamento do câncer de mama avançado na pós-menopausa / Everolimo for treatment of advanced postmenopausal breast cancer

Tecnologia: Everolimo (Afinitor®). Indicação: Câncer de mama avançado em mulheres na pós-menopausa, receptor hormonal positivo, HER2 negativo, após terapia endócrina prévia, em combinação com um inibidor da aromatase. Demandante: Novartis Biociências SA. Contexto: O câncer da mama é o tipo de câncer mais incidente nas mulheres em todo o mundo. No Brasil a estimativa do INCA para 2012 foi de 52.680 novos casos (incidência). A prevalência do câncer de mama no Brasil é de 0,22%. Assim, temos atualmente 222.249 casos no país (prevalência). Destes, 4.644 seriam pacientes na pós-menopausa (62,8%), receptor hormonal positivo e HER-2 negativo (60,5%) e com câncer avançado estágio IV (5,5%). Após terapia primeira linha em fase metastática, cerca de 95% das pacientes apresentarão progressão da doença. A partir daí, o demandante estimou a população de 4.412 pacientes do sexo feminino, pós-menopáusicas, com câncer de mama avançado RH positivo e HER-2 negativo, após progressão a hormonioterapia de primeira linha em todo o Brasil. Importante destacar que a sobrevida em 5 anos, considerando somente pacientes em estádio avançado (estágio IV), chega a apenas 13% - 15%. Pergunta: O uso do e verolimo é eficaz, seguro e custo- efetivo em mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado em combinação com um inibidor da aromatase, após terapia endócrina prévia, quando comparado ao exemestano em monoterapia? Evidências científicas: O demandante apresentou 6 estudos, porém destes só 3 foram considerados na análise: um estudo clínico fase II sobre dose, o único ensaio clínico fase III sobre o tema - o estudo BOLERO - 2 e uma análise post-hoc do BOLERO - 2 que avaliou qualidade de vida. O estudo de fase III foi multicêntrico e randomizado com pacientes com câncer de mama avançado, receptor hormonal positivo, HER-2 negativo, refratárias a inibidores da aromatase não-esteroidais, comparando a adição de everolimo à terapia hormonal com exemestano versus exemestano em monoterapia. A sobrevida livre de progressão foi de 6,9 meses para o grupo everolimo mais exemestano versus 2,8 meses para o grupo placebo mais exemestano (HR 0,43; IC 95% 0,35 a 0,54; p<0,001). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na sobrevida global e no status de qualidade de vida. Avaliação econômica: Foi apresentado um modelo de custo- efetividade baseado num modelo de Markov. A razão de custo efetividade incremental foi de R$ 71.484.63 por ano de vida ganho na perspectiva do SUS, e de R$ 66.907,58 por ano de vida ganho na perspectiva da sociedade. Avaliação de Impacto Orçamentário: No primeiro ano o gasto estimado foi de R$ 101.899.786, e de R$ 576.326.638 para os próximos 5 anos. Recomendação: A CONITEC não recomendou a incorporação do medicamento everolimo para câncer de mama considerando que há apenas um estudo clínico, pequena magnitude do efeito primário - 4 meses de sobrevida livre de progressão, sem efeitos em sobrevida global, alto impacto orçamentário e alta relação de custo-efetividade incremental.